Ein britisches Programm wird die Genome von 100.000 Neugeborenen sequenzieren

Das Vereinigte Königreich wird voraussichtlich noch in diesem Jahr mit der Sequenzierung der Genome von 100.000 Neugeborenen beginnen. Es handelt sich um die größte Studie ihrer Art, die den gesamten genetischen Befehlssatz der Babys erfasst und potenziell tiefgreifende Auswirkungen auf die Kindermedizin haben wird.

Das mit 105 Millionen Pfund (126 Millionen US-Dollar) dotierte Neugeborenen-Genomprogramm wird nach etwa 200 seltenen, aber behandelbaren genetischen Erkrankungen suchen, mit dem Ziel, unermessliche Schmerzen und Ängste bei Babys und ihren Familien einzudämmen, die mit herkömmlichen Tests manchmal Schwierigkeiten haben, eine Diagnose zu erhalten. Durch die Beschleunigung des Diagnoseprozesses könnte eine frühere Behandlung von Säuglingen verhindern, dass sich viele schwere Erkrankungen jemals entwickeln.

Im Rahmen der Studie würde etwa jedes zwölfte Neugeborene in England über einen Zeitraum von zwei Jahren auf freiwilliger Basis untersucht. Es handelt sich um eine Erweiterung der aktuellen Neugeborenentests. Die Ergebnisse sollen politischen Entscheidungsträgern Informationen liefern, die den Weg dafür ebnen könnten, dass die Sequenzierung häufiger zum Einsatz kommt.

Dennoch hat das Projekt seit langem viele ethische Fragen zu Genetik, Einwilligung, Datenschutz und Prioritäten in der Gesundheitsversorgung von Säuglingen aufgeworfen.

In Großbritannien, wie auch in vielen anderen Ländern, werden Neugeborene anhand einer kleinen Blutprobe auf eine Reihe behandelbarer Erkrankungen untersucht. Diese auch als Fersenstichprobe bekannte Methode ist seit über 50 Jahren Routine und deckt heute neun Erkrankungen ab, darunter Sichelzellenanämie, Mukoviszidose und erbliche Stoffwechselerkrankungen.

„Es ist längst überfällig, dass der Fersenstich veraltet ist“, argumentiert Eric Topol, ein amerikanischer Kardiologe und Professor für Molekulare Medizin am Scripps Research Institute, der nichts mit der britischen Sequenzierungsinitiative zu tun hat. „Es ist sehr begrenzt und es dauert Wochen, bis man eine Antwort bekommt. Manchmal sind Babys mit schwerwiegenden Stoffwechselstörungen bereits geschädigt.“

Einige getestete Bedingungen weisen Abweichungen auf, die möglicherweise kein positives Ergebnis liefern. Die Folgen können lebensverändernd sein.

Ein Beispiel ist die angeborene Hyperthyreose, die sich auf die neurologische Entwicklung und das Wachstum auswirkt und „eines von 1.500 bis 2.000 Babys im Vereinigten Königreich“ betrifft, erklärt Krishna Chatterjee, Professorin für Endokrinologie an der Universität Cambridge. Sie ist die Folge einer fehlenden oder unterentwickelten Schilddrüse und kann mit dem Hormon Thyroxin, einem kostengünstigen Routinemedikament, behandelt werden. Wenn die Behandlung jedoch nicht „innerhalb der ersten sechs Lebensmonate“ beginnt, können einige dieser schädlichen Folgen für die neurologische Entwicklung weder verhindert noch rückgängig gemacht werden.

Das Neugeborenen-Genomprogramm testet auf eine oder mehrere Formen angeborener Hypothyreose, die durch den Fersenstich-Test nicht erkannt werden. „Mit einem Schlag kann man eine Diagnose stellen, und das kann für das Kind bahnbrechend – oder lebensverändernd – sein“, sagt Chatterjee.

Das Programm wird von Genomics England geleitet, einem Teil des britischen Ministeriums für Gesundheit und Soziales. Zusammen mit seinen Partnern hat es verschiedene vorbereitende Studien durchgeführt, darunter eine groß angelegte öffentliche Konsultation. Derzeit läuft eine Machbarkeitsstudie, um zu beurteilen, ob ein Fersenstich, ein Wangenabstrich oder Nabelschnurblut für die Probenahme verwendet werden soll. Die Qualität der DNA-Probe entscheidet dabei über die endgültige Entscheidung.

Genomics England sagt, dass jede der 200 Erkrankungen, auf die untersucht werden soll, ausgewählt wurde, weil es Hinweise darauf gibt, dass sie durch genetische Varianten verursacht werden; es hat eine schwächende Wirkung; eine frühzeitige oder präsymptomatische Behandlung hat eine lebensverbessernde Wirkung; und die Behandlung ist für alle über den britischen National Health Service (NHS) verfügbar.

Richard Scott, Chief Medical Officer und stellvertretender CEO bei Genomics England, sagt, das Programm ziele darauf ab, die Screening-Ergebnisse innerhalb von zwei Wochen an Familien weiterzugeben, und schätzt, dass mindestens eines von 200 Babys eine Diagnose erhalten wird.

Verträge zur Sequenzierung müssen noch bestätigt werden, obwohl ein Anwärter das amerikanische Biotech-Unternehmen Illumina ist. Chefwissenschaftler David Bentley sagt, das Unternehmen habe den Preis für die Sequenzierung im Vergleich zum ersten Genom vor 15 Jahren um das Tausendfache gesenkt und könne nun das gesamte menschliche Genom für 200 US-Dollar sequenzieren.

Bentley argumentiert, dass eine frühzeitige Diagnose mittels Genomsequenzierung auf lange Sicht kosteneffektiv sei: „Menschen werden krank, sie werden mit einem Test nach dem anderen getestet, und die Kosten steigen.“ (Sequenzierung) des Genoms ist viel billiger als eine diagnostische Odyssee.“

Doch obwohl einige Hürden für das genetische Screening gefallen sind, spielen viele gesellschaftliche Faktoren immer noch eine Rolle.

Das Feedback aus einer öffentlichen Konsultation vor dem Start des britischen Projekts war im Allgemeinen positiv, obwohl einige Teilnehmer Bedenken äußerten, dass religiöse Ansichten die Akzeptanz beeinträchtigen könnten, und einige wenige Skepsis und Misstrauen gegenüber den aktuellen wissenschaftlichen Entwicklungen im Gesundheitswesen äußerten, heißt es in einem Bericht über die Ergebnisse.

Frances Flinter, emeritierte Professorin für klinische Genetik am Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust und Mitglied des Nuffield Council on Bioethics, beschrieb das Programm in einer Stellungnahme gegenüber dem Science Media Center im Dezember 2022 als „Schritt ins Unbekannte“ und reagierte darauf zum Start des Programms.

„Wir dürfen nicht um die Nutzung dieser Technologie wetteifern, bevor sowohl die Wissenschaft als auch die Ethik bereit sind“, sagte sie damals. „Dieses Forschungsprogramm könnte neue und wichtige Beweise für beides liefern. Wir hoffen nur, dass die Frage, ob wir das überhaupt tun sollten, noch offen ist.“

Die Genomsequenzierung hat viele philosophische und ethische Fragen aufgeworfen. Wenn Sie Aspekte Ihrer medizinischen Zukunft vor sich haben könnten, würden Sie das wollen? Was wäre, wenn Sie für eine unheilbare Krankheit prädisponiert wären? Könnte dieses Wissen allein Ihre Lebensqualität beeinflussen?

„Menschen verstehen im Allgemeinen deterministische oder fatalistische Ergebnisse nicht im Vergleich zu probabilistischen Ergebnissen, daher ist eine echte Schulung der Teilnehmer erforderlich“, sagt Topol. Mit anderen Worten: Nur weil jemand eine genetische Veranlagung für eine bestimmte Erkrankung hat, ist das keine Garantie dafür, dass er auch an der Krankheit erkrankt.

Dennoch hat die Sequenzierung von Neugeborenen einige dieser Fragen akuter gemacht.

„Einer der Grundsätze der Genomik und der Genomtests besteht darin, dass es wichtig ist, die Autonomie der Menschen zu wahren, ihre eigenen Entscheidungen zu treffen“, sagt Scott und betont den optionalen Charakter des Programms.

„Wir waren recht vorsichtig“, betont er. „Alle Bedingungen, nach denen wir suchen, sind unserer Meinung nach, dass wir einen wirklich erheblichen Einfluss auf das Leben dieser Kinder haben können.“

Es investiert maximal in die langfristige Zukunft …

David Bentley, Chefwissenschaftler, Illumina

Werdende Eltern werden bei der 20-wöchigen Untersuchung zur Teilnahme am Programm eingeladen und bestätigen ihre Entscheidung nach der Geburt des Kindes.

„Dies werden Eltern sein, von denen die meisten keine genetische Erkrankung in der Vorgeschichte haben und auch keinen Grund, sich darüber Sorgen zu machen. Daher wird es für sie eine zusätzliche Herausforderung sein, den möglichen Wert für ihre Familie einzuschätzen“, sagt Amanda Pichini, klinische Leiterin der genetischen Beratung bei Genomics England.

Zu Pichinis Aufgabe gehört es, einen gleichberechtigten Zugang zum Programm sicherzustellen und repräsentative Daten zu erstellen. Während Vielfalt in vielen Formen vorkommt, sagt sie – einschließlich des wirtschaftlichen Hintergrunds und des ländlichen bzw. städtischen Standorts – sei die Gewinnung ethnisch vielfältiger Teilnehmer ein Ziel.

„Im Vergleich zu den Kaukasiern mangelt es an Daten zu anderen ethnischen Gruppen auf der ganzen Welt“, sagt Bentley. „Dadurch sind die Diagnoseraten für Menschen mit diesem Hintergrund niedriger. Es gibt weitere Varianten aus diesen Hintergründen, von denen wir nichts wissen – wir können sie nicht interpretieren.“

Wenn die Genomik der Menschheit gleichermaßen dienen soll, müssen die Genomdaten alles widerspiegeln. Datenvielfalt „ist kein Problem, das ein einzelnes Land lösen kann“, sagt Pichini.

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Auch andere Länder verfolgen Sequenzierungsprogramme und Referenzgenome – eine Reihe von Genen, die von Wissenschaftlern zusammengestellt wurden, um eine Population zu Vergleichszwecken darzustellen. Australien investiert über 500 Millionen AUS (rund 333 Millionen US-Dollar) in sein Genomprogramm; Das „All of Us“-Programm ist an einer fünfjährigen Mission zur Sequenzierung von 1 Million Genomen in den USA beteiligt; und im Nahen Osten suchen die Vereinigten Arabischen Emirate nach einem eigenen Referenzgenom, um genetische Krankheiten zu untersuchen, von denen Menschen in der Region überproportional betroffen sind, wo das kürzlich eröffnete Dubai-Büro von Illumina lokale Sequenzierungskapazitäten hinzufügen wird.

Richard Scott von Genomics England hofft, dass die Erkenntnisse aus dem Vereinigten Königreich für die Gesundheitssysteme anderer Länder von Nutzen sein werden, insbesondere für diejenigen, die nicht „in der Lage sind, Beweise zu entwickeln und ihre Entscheidungen zu unterstützen“.

Sequenzierte Genome werden nach dem gleichen Modell wie die National Genomic Research Library in eine sichere Datenbank eingegeben, in der sie deidentifiziert und mit einer Referenznummer versehen werden.

Forscher des NHS, von Universitäten und Pharmaunternehmen können (in einigen Fällen gegen eine Gebühr) Zugang zur National Genomic Research Library beantragen. Die Anträge werden von einem unabhängigen Ausschuss genehmigt, dem auch Teilnehmer angehören, die Proben bereitgestellt haben. Es gibt zahlreiche Einschränkungen: Der Zugriff auf Daten ist beispielsweise für Versicherungs- oder Marketingzwecke nicht möglich.

„Wir denken, dass es wirklich wichtig ist, diesbezüglich transparent zu sein“, sagt Pichini. „Medikamente sowie Diagnostika und Therapeutika können oft nicht im NHS allein entwickelt werden. Wir brauchen diese Partnerschaften.“

Wenn jedes Kind 16 Jahre alt wird, entscheidet es selbst, ob seine Genomdaten im System verbleiben sollen. Es sei noch nicht entschieden, ob Teilnehmer zu einem späteren Zeitpunkt weitere Untersuchungen ihres Genoms – über das Neugeborenen-Screening hinaus – beantragen können, sagt Scott.

Nach Ablauf des zweijährigen Probenahmefensters wird mit einer Kosten-Nutzen-Analyse des Programms begonnen, bei der Beweise für das britische National Screening Committee entwickelt werden, das die Regierung und den NHS in Bezug auf Screening-Richtlinien berät. Es ist ein Prozess, der einige Zeit dauern kann.

Chatterjee schlägt vor, dass ein ganzes Leben erforderlich sein könnte, um die wirtschaftlichen Einsparungen zu messen, die sich aus der Früherkennung bestimmter Krankheiten ergeben würden, und nennt die Kosten für die Sonderschulbildung für Kinder und die Unterstützung für Erwachsene, die mit bestimmten seltenen genetischen Erkrankungen leben: „Wie steht das im Verhältnis zu den …?“ technische Kosten für die Diagnosestellung und anschließende Behandlung?“

„Ich bin ziemlich sicher, dass sich diese Kosten-Nutzen-Rechnung ausgleichen wird“, fügt Chatterjee hinzu.

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Mehrere Befragte für diesen Artikel betrachteten die Genomsequenzierung als eine Erweiterung der aktuellen Tests, gingen jedoch nicht darauf ein, dass sie zur Standardpraxis für alle Neugeborenen werden könnte. Selbst Topol, ein überzeugter Befürworter der Genomik, glaubt nicht, dass sie universell werden wird. „Ich glaube nicht, dass man so etwas vorschreiben kann“, sagt er. „Wir werden eine Anti-Genom-Gemeinschaft haben, seien wir ehrlich.“

Mitglieder der medizinischen Gemeinschaft haben vielfältige Bedenken hinsichtlich des Ansatzes und Umfangs des Programms geäußert.

In einem im vergangenen Dezember veröffentlichten Kommentar stellte Angus Clarke, klinischer Professor am Institut für Krebs und Genetik der Universität Cardiff, die Frage, ob die gesamte Genomsequenzierung des Programms von dem Wunsch getrieben sei, mehr Genomdaten zu sammeln, anstatt das Neugeborenen-Screening zu verbessern. Louise Fish, Geschäftsführerin der Wohltätigkeitsorganisation Genetic Alliance UK, stellte die Frage, ob das Beispiel anderer europäischer Länder, die die Zahl der durch bestehende Blutflecken-Screeningtests getesteten Krankheiten erhöhen, „eine ebenso große Fähigkeit haben könnte, das Leben von Babys und ihren Familien zu verbessern“.

Wenn die Genomsequenzierung zur Norm wird, bleibt abzuwarten, wie sie mit der Präzisionsmedizin in Form der Gentherapie, einschließlich der Genbearbeitung, verzahnt wird. Während die Kosten für die Sequenzierung eines Genoms drastisch gesunken sind, können einige Gentherapien Millionen von Dollar pro Patient kosten.

Aber für Hunderte von Babys, die noch nicht in England geboren wurden, wird die Diagnose seltener Erkrankungen, die routinemäßig behandelt werden müssen, durch das Newborn Genomes Programme erleichtert.

„Heutzutage wird ein großer Teil der Medikamente im späteren Leben verabreicht und rettet die Menschen für ein paar Monate oder Jahre“, sagt Bentley. „Es ist so schön, hier mehr Möglichkeiten zu sehen, durch Vorsorgeuntersuchungen und Prävention in den frühen Lebensphasen etwas zu bewirken.

„Es investiert maximal in die langfristige Zukunft unserer Gesellschaft, indem es alle jungen Menschen untersucht und ihre Überlebenschancen durch Genetik erhöht, damit sie ihr enormes Potenzial ausschöpfen können.“

Diese Geschichte wurde aktualisiert, um klarzustellen, dass das Newborn Genomes Program nur in England durchgeführt wird.